干细胞疗法:干细胞与治疗系统性红斑狼疮的作用

 jiaoran   2019-07-08 16:32   145 人阅读  0 条评论

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种弥漫性结缔组织病,常累及患者多个器官、系统,如肾脏、血液系统、神经系统等,累及肾脏时称为狼疮性肾炎。该病好发于育龄期女性,中国系统性红斑狼疮患者超过100万,为全球之最,患病率在女性患者中接近1/1000,特别是15岁—40岁的生育期的女性。我国大约是10万人中有30—50人发病,男和女的比率是1:9。这是因为女性的雌激素高、泌乳素高,这些刺激因素在女性青春期(特别是在月经初潮、妊娠的初期、产后)这一阶段特别高,有时女性还会吃一些含有雌激素的避孕药,因此育龄妇女比较容易得红斑狼疮。

系统性红斑狼疮(SLE)是自身免疫性疾病,目前其病因尚未肯定,大量研究表明与免疫异常有关。SLE传统疗法能控制大多数患者的病情,但也有患者疗效欠佳。间充质干细胞(MSCs)即间充质基质细胞,是具有高度自我更新和多向分化潜能的干细胞。自20世纪70年代,再生医学领域取得了重大进展,因此,MSCs为SLE治疗提供一个新的视角。本文就MSCs与SLE发病的相关性、生物学特征、免疫调节作用及干细胞移植治疗SLE的现状的研究进展进行综述。

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系统性红斑狼疮的传统治疗手段包括应用糖皮质激素、免疫抑制剂、抗疟药及中成药物等,虽然能使多数患者的病情得到控制,但往往存在感染、血液毒性、肾毒性、骨质疏松、恶性肿瘤等多种副作用。患者需长期服用糖皮质激素(glucocorticoids,GCs)和免疫抑制剂如环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)、吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil,MMF)等药物控制病情,给患者带来较大经济压力的同时,常有不同程度的副作用和不良反应,严重影响患者的生活质量和生存率。

而对于重症难治性的系统性红斑狼疮,这些药物往往疗效不佳且不良反应严重。靶向性生物制剂的应用虽然显示出特定的疗效和应用前景,但迄今为止仅在不同自身抗体和信号通路等环节仅能够解决部分问题。因此,临床上迫切需要一种更为行之有效的治疗方法。

间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)是一类具有多向分化潜能的干细胞,可以分化成骨、软骨、脂肪等中胚层组织细胞,也可分化出皮肤、神经细胞等其他胚层组织细胞,它免疫原性低,不表达主要组织相容性复合体(major histocom-patibility complex,MHC)Ⅱ类分子,可通过分泌多种细胞因子等方式参与免疫调节等过程。

间充质干细胞可从不同组织中分离得到,具有向成骨细胞、成软骨细胞、脂肪细胞、肝脏细胞和神经细胞等多种细胞分化的能力。除此之外,其还具有强大抗炎和再生特性。近年来,越来越多的间充质干细胞技术应用于治疗难治性、重症系统性红斑狼疮,发现间充质干细胞疗法治疗系统性红斑狼疮具有良好的疗效和安全性,为系统性红斑狼疮治疗提供了新的治疗思路。

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间充质干细胞疗法治疗系统性红斑狼疮的四种机制

系统性红斑狼疮的突出问题是人体免疫系统的障碍,且这些障碍复杂多变又难以控制,研究者希望从形成免疫系统的上游细胞中找到突破口。随着相关研究的不断深入,干细胞已逐步成功应用于系统性红斑狼疮的治疗。目前通过间充质干细胞疗法积极治疗的系统性红斑狼疮患者5年生存率已明显提高至90%。

间充质干细胞疗法治疗系统性红斑狼疮的作用机制

间充质干细胞归巢机制:自体或外源性的干细胞在多种因素的影响下,从血管内皮细胞定向性迁移至靶向组织并定植存活的过程。这种归巢趋化特性,就像GPS导航一样将干细胞迁移至机体所需部位。

间充质干细胞对T细胞的调控机制:间充质干细胞疗法的疗效主要依赖于其对各种免疫细胞的调节作用,其中最重要的是对T细胞的调控。间充质干细胞可以剂量依赖性地抑制T细胞的增殖,并抑制Akt/GSK3b介导的狼疮T细胞的G1/S 期转变。

间充质干细胞对B细胞的调控机制:具体机制为间充质干细胞抑制B淋巴细胞诱导成熟蛋白和B细胞特异性激活蛋白的表达。

间充质干细胞对巨噬细胞的调控机制:巨噬细胞存在于所有组织中,具有极大的可塑性和功能多样性,是免疫应答、组织修复、维持机体稳态的关键调节。

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干细胞疗法治疗红斑狼疮

临床研究实验证明干细胞疗法治疗红斑狼疮效果显著

2014年3月—2015 年9月于江苏某医院风湿科开展间充质干细胞疗法的18例系统性红斑狼疮患者临床研究实验,其中女性17例,男性1例 , 年龄 18—50 岁,难治性系统性红斑狼疮患者尿蛋白在3个月后有明显下降, 在随访6个月内尿蛋白持续下降, 1例合并肾功能不全的患者血清肌酐水平在给予脐带间充质干细胞疗法治疗后也有下降趋势, 这提示间充质干细胞疗法对系统性红斑狼疮肾损伤有一定的修复作用。

在开展的18例难治性系统性红斑狼疮患者经脐带间充质干细胞疗法治疗后在系统性红斑狼疮疾病活动度评分(SLEDAI )明显下降,同时伴有ANA阴性,抗dsDNA阳性、血沉、C反应蛋白(CRP)降低和补体C3升高,效果显示,脐带间充质干细胞疗法治疗可以降低难治性系统性红斑狼疮患者的疾病活动度。5例合并血小板减少的患者, 间充质干细胞疗法治疗后血小板均有不同程度的升高 , 效果显示间充质干细胞疗法对系统性红斑狼疮血液系统损伤有一定的治疗作用。所有患者均无明显的移植相关并发症的发生, 随访6个月系统性红斑狼疮患者的临床症状无复发, 最终效果显示,间充质干细胞疗法治疗难治性系统性红斑狼疮也是安全有效。

干细胞疗法治疗系统性、难治性的红斑狼疮效果显著,研究者们对于干细胞治疗 红斑狼疮的研究还在再进一步完善,干细胞疗法对于免疫系统的调节机制也逐步明晰,这必将进一步推动干细胞治疗研究的发展。

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