干细胞与治疗肝硬化及改善肝功能的作用

 jiaoran   2019-07-09 20:25   29 人阅读  0 条评论

肝硬化(liver cirrhosis,LC)是一种常见的慢性肝病,我国是全球肝硬化发病率、死亡率最高的国家。多数患者是肝炎后肝硬化,少部分是酒精性肝硬化和血吸虫性肝硬化。表现为肝细胞变性坏死、纤维组织弥漫性增生、再生结节形成等,最终使肝脏逐渐变形、变硬。晚期常出现上消化道出血、继发感染、腹水、癌变等并发症。

我国肝硬化发病率逐年增高,失代偿期患者内科治疗效果欠佳,病情易反复并逐渐加重,生活质量极差,近年干细胞移植治疗肝硬化也初见成效。一项多中心、随机研究中通过自体BM-MSCs动脉输入移植治疗72例酒精性肝硬化患者,观察可在组织学水平改善肝脏纤维化,改善肝功能水平,并证实具有安全性。国内一项回顾性研究观察人UC-MSCs治疗失代偿性乙型肝炎肝硬化的安全性与疗效,入组乙型肝炎肝硬化失代偿期患者60例,对照组120人,发现经UC-MSCs治疗后可改善治疗组患者胆碱酯酶及白细胞水平,降低hild-Pugh评分,且具有安全性,分析可能机制为UC-MSCs移植后能够归巢并定植到病损的肝组织,刺激肝细胞增殖,修复受损的肝组织,抑制肝纤维化,但其中具体分子机制尚不明确。有关干细胞治疗肝硬化患者的效果、远期安全性有待进一步探讨及验证。

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肝细胞移植曾一度被认为是很有希望的疗法,但大量研究表明移植后的肝细胞在体内存活和增殖十分困难,临床实用价值不大。

间充质干细胞移植治疗肝硬化正在成为一种损伤小、并发症少、疗效明显的治疗手段。本文就干细胞的生物学特性及其在治疗肝硬化方面的作用进行综述。

间充质干细胞(MSCs) 是一类具有自我增殖和多向分化潜能的多能干细胞。大量研究表明间充质干细胞(MSCs) 能向多种细胞分化,具有强大的可塑性。在一定的微环境中间充质干细胞(MSCs)可被诱导分化为肝细胞、成骨细胞、软骨细胞、骨骼肌细胞等。已经在骨髓、脐带、等许多组织中分离出了间充质干细胞。

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肝纤维化及肝硬化的损伤与一般修复机制

正常情况下,肝脏的实质细胞和细胞外基质保持着动态平衡,从而保证肝脏的各种生理功能。

1、肝脏受损后,典型的修复过程包括两个方面: 

一方面是肝细胞再生,即新生的肝细胞替代受损、坏死的肝细胞发挥作用。

新生肝细胞来源包括: 

(1) 成熟肝细胞,通过有限的有丝分裂补充肝细胞的数量,其增殖能力及修复作用有限;

(2) 肝前体细胞(肝卵圆细胞、肝干细胞),肝脏受损时可定向增殖分化为肝细胞或胆管上皮细胞参与肝脏修复,能起到一定的代偿修复作用,但肝内所含数量有限,在增殖分化能力上弱于多能干细胞;

(3) 非肝源性多能干细胞,如骨髓干细胞、骨髓间充质干细胞等,此类细胞具有强大的增殖分化能力,在肝损害的微环境下可以增殖分化出较多的肝细胞,因此是理想的肝脏修复细胞来源。

另一方面则是纤维组织增生,纤维结缔组织代替了肝正常的实质组织。

因此,阻断或逆转肝纤维化发展进程及促进肝细胞再生是治疗的主要方面。

2、干细胞移植为肝硬化的治疗提供了新的手段:

基础研究:干细胞作为一种具有横向分化能力的多能干细胞,近年来大量研究表明在合适的培养条件下其在体内外均可以向肝细胞分化。

2000年,日本学者使用大鼠骨髓干细胞,加入不同浓度的HGF(干细胞生长因子)进行体外诱导培养之后,发现了骨髓干细胞可以分化为肝样细胞。

干细胞移植在肝病治疗方面的临床研究证实,经干细胞治疗后的患者,其临床一般情况好转,肝功能改善。

1)国内曹葆强、许瑞云等对40例肝硬化门静脉高压症患者的研究表明,自体骨髓细胞经门静脉回输治疗组患者的肝功能和肝纤维化血清学指标有明显改善且无明显不良反应,证实了干细胞移植治疗的可行性。

2)王福生等分析了45例慢性乙肝失代偿性肝硬化患者,其中30例患者接受脐带来源间充质干细胞(UC- MSC)经外周静脉输注治疗,15例患者接受生理盐水作为对照组,随访1年后结果显示治疗组腹腔积液明显减少,肝功能显著改善,MELD Na评分明显减少。“

3)Terai等报道了9例肝硬化失代偿期患者经外周静脉骨髓干细胞移植的临床疗效,随访1年后血清白蛋白、总蛋白显著提高,Child-Pugh评分显著减少,并且肝组织活检提示AFP、PCNA(增殖细胞核抗原)显著升高,说明有新的肝细胞生成。

4)军区医院消化内科郭主任等经股动脉肝内自体骨髓干细胞移植治疗肝硬化102例报告,术后复查提示:血浆蛋白改善在各项指标中最显著,其次为凝血功能的改善,可改善肝脏合成蛋白功能,对目前肝硬化腹水的患者具有积极意义。第2个明显改善的指标为纤维蛋白原和凝血酶原时间,同样代表肝脏的合成功能提高。

干细胞的移植途径

移植途径的选择可能会直接影响到移植细胞在肝脏的定植量,进而影响治疗效果,临床上细胞的移植途径主要包括介入方法行滴注静脉移植。

间充质干细胞发挥治疗作用的具体机制

目前对于移植的骨髓干细胞或间充质干细胞发挥治疗作用的具体机制有了初步的了解,机制可能包括: 

(1) 直接分化:在肝脏损伤微环境的影响下定植、增殖,并分化成为肝细胞发挥作用;

(2) 旁分泌途径: 在肝损伤环境中间充质干细胞可以分泌不同水平的细胞因子相互影响,表现出抗炎症反应的作用,并可能激活肝内的肝干细胞,促进肝细胞再生;

(3)细胞融合: 间充质干细胞可能直接与肝细胞融合,进而启动细胞的增殖过程;

(4) 间充质干细胞通过高表达基质金属蛋白酶降解细胞外基质,直接降解肝内过量沉积的细胞外基质,减轻肝纤维化;

(5)间充质干细胞不仅能分化为肝细胞,而且在体内具有免疫调节的功能,减轻肝脏炎症反应和损伤。

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干细胞在肝脏疾病治疗中的应用

干细胞无限增殖和自我更新的特性使其在治疗急慢性肝病中展示了诱人的前景。然而,由于存在许多尚未解决的问题。

急性肝衰竭

其特点是短时间内大量肝细胞的坏死和肝功能的急剧恶化。干细胞移植可提供大量的干细胞进而分化为肝细胞样细胞,从而替代正常肝脏所需的合成和代谢功能。干细胞除了可少量分化为相应组织细胞(如肝细胞)外,尚可合成多种生长因子、细胞因子,对肝脏内局部微环境产生营养性旁分泌作用;包括抗炎、刺激内源性细胞增殖和血管增生等。将人类脂肪干细胞体外诱导分化为功能性肝细胞后植入急性肝衰竭的裸鼠体内,移植后肝功能好转并比骨髓间充质干细胞分泌更多的细胞因子。动物实验表明干细胞动员治疗可以减少急性肝衰竭所需的肝移植治疗。

终末期慢性肝病

由于假小叶的形成改变了肝脏结构,阻碍了肝细胞和血浆的交换,使细胞治疗很困难。因此,理想的干细胞移植治疗应能重建肝内管道系统,这需要移植干细胞的多向分化与增殖能力。肝纤维化逆转的关键在于病理沉积结缔组织的降解和实质细胞的再生。将胆汁淤积大鼠骨髓源性肝干细胞植入肝纤维化大鼠中,发现该治疗使结缔组织显著降解。对失代偿酒精性肝硬化患者给予G-CSF动员的自体外周血造血干细胞治疗,临床症状持续改善,血清白蛋白、胆红素和谷丙转氨酶均好转。日本学者经静脉移植骨髓单核细胞,治疗9例代偿期肝硬化患者,6个月后白蛋白明显升高。有研究将胚胎干细胞移植用于25例终末期慢性肝病患者,其临床及生化指标得到改善。但目前干细胞移植治疗慢性肝病的临床试验尚有许多缺陷,如病例数量较少、缺乏对照、无移植干细胞跟踪研究、观察时间较短及缺乏远期疗效和安全性分析。

遗传代谢性肝病

干细胞治疗的最佳适应证是暂不需要肝移植的遗传代谢性疾病。首先应是肝脏基因表达或蛋白分泌异常的疾病,这些疾病包括遗传疾病、代谢缺陷性疾病、凝血障碍疾病等。近年来,随着干细胞移植研究的进展,干细胞在代谢性肝脏疾病,如肝豆状核变性、家族性高胆固醇血症、克里格勒-纳贾尔综合征、FAH缺陷综合征等的治疗中显得尤为重要。

干细胞的治疗途径

包括门静脉、外周静脉、肝动脉等。具体移植途径要依据不同的疾病和治疗目的而选择。实验发现,干细胞移植治疗急性肝衰竭小鼠,经静脉比脾内移植效果佳。脾内移植恢复肝功能作用有限。干细胞归巢数量和时间与肝损伤密切相关,与移植方式、移植途径和移植后的时间无关。在遗传代谢性肝病或急性肝衰竭时,肝脏的结构完整,通过门静脉移植干细胞可达到治疗目的。终末期肝病的组织结构已发生变化。局部注射和门脉灌注干细胞避免了细胞归巢的问题,但可导致长期的门静脉高压和肺栓塞。通过肝动脉移植自身造血干细胞治疗失代偿肝硬化患者,未能明显改善肝功能,且可能导致肾病和肝肾综合征,说明经肝动脉不是干细胞移植治疗终末期肝病的合适途径。

干细胞肝病患者治疗的希望

干细胞能迁徙并归巢到受损的肝组织,分化为肝样细胞,抑制肝细胞凋亡,刺激内源性肝细胞再生,促进造血生长因子、表皮生长因子和血管内皮生长因子分泌,从而增强肝脏再生。


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